单细胞多组学技术揭示肾癌细胞生长调控程序

揭示肾透明细胞癌的基因秘密：单细胞转录组与表观基因组的联合研究

近日，浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科主任医师文甲明及其团队联合西湖实验室谢琦研究员团队，共同揭示了肾透明细胞癌的单细胞转录组和表观基因组图谱。这项研究深入到肿瘤细胞的基因表达层面，对理解肾透明细胞癌的致病机理和研发新的治疗策略具有重要意义。这项研究得到了国际期刊《细胞发现》的高度关注。

肾透明细胞癌是肾癌中最常见的病理亚型，由于其复杂的肿瘤微环境，当前的临床治疗手段仍面临挑战。文甲明团队对来自四位患者的肾透明细胞癌手术标本进行了深入的研究，通过单核转录组测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性实验技术（scATAC-seq）分析，分别获取了数万个单细胞的数据。在所有的单细胞中，免疫细胞占据了主导地位，占比超过七成，而肿瘤细胞仅占据一小部分。尽管如此，科研人员依然通过严格的筛选策略识别出了四个关键的肿瘤细胞特异性转录因子。

这些转录因子不仅在患者群体中显著富集，而且与不良的预后生存相关。基于染色质开放信息的捕获，科研人员进一步确定了这些转录因子的下游靶基因，构建了其表观调控网络。研究发现，这些靶基因主要参与低氧环境和细胞增殖信号通路，其中包括在肿瘤细胞中高表达的基因FXYD2和CRYAB。

为了验证这些转录因子对肿瘤细胞的影响，研究团队在肾癌细胞系和异种移植小鼠模型中进行了实验。通过下调这些转录因子的表达水平，他们发现能够显著抑制肿瘤细胞的生长。结合国际公开的小分子化合物扰动数据库，团队还筛选出了两个已被FDA批准的药物进行对照试验，发现这些药物能够降低特定转录因子的表达水平并抑制肿瘤的生长。

除了对肿瘤细胞的研究外，该团队还对各个免疫细胞亚群的转录程序和表观特征进行了深入的刻画，并在肿瘤细胞和免疫细胞亚群之间找到了多对具有潜在临床意义的配体-受体互作对。这为理解肾透明细胞癌的复杂生态系统提供了宝贵的线索。

文甲明表示：“本次研究深入揭示了肾透明细胞癌的基因表达模式和调控机制，为设计更有效的治疗策略提供了新的线索。”随着研究的深入，我们有望找到针对肾透明细胞癌的更精准、更有效的治疗方法。